Wender组Nat. Chem.:抗癌药EBC-46及其类似物的克级规模半合成

发布网友 发布时间：2024-10-24 04:03

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热心网友 时间：2024-11-08 23:53

美国斯坦福大学Paul A. Wender课题组最近报道了抗癌药Tigilanol Tiglate（EBC-46）及其类似物的实用性半合成路线。以廉价易取的佛波醇作为原料，经过12步高效反应，实现了EBC-46的克级规模半合成。该研究在《自然-化学》上发表，总产率为12%，每步产率超过80%。

蛋白激酶C（PKC）是重要的药物靶点，EBC-46是一种从自然界获取的tigliane类二萜天然产物，可通过调节PKC靶点治疗多种癌症。瘤内注射EBC-46能诱发肿瘤快速消融，通过局部免疫反应和肿瘤破裂导致肿瘤细胞出血性坏死，进而清除实体瘤并促进伤口愈合。FDA已批准EBC-46（Stelfonta）用于治疗犬类非转移性肥大细胞肿瘤。

EBC-46目前唯一来源是稀有且提取率低的红木树种子。为了深入研究EBC-46的药用价值，Wender课题组以佛波醇为原料，实现了EBC-46及其类似物的克级规模半合成。

合成及生物活性研究显示，EBC-46和相关活性天然产物AB环相似，特别是B环上的5β-羟基-6α,7α-环氧官能团能通过氢键与PKC连接，影响其亲和力、选择性和功能。然而，选择性氧化C5位烯丙基难度大，且佛波醇对多种因素敏感，这增加了反应难度。为解决此问题，作者采取了间接方法构建相关氧化态。

首先，通过索氏提取法从巴豆种子中获取佛波酯，然后酯水解得到佛波醇。接下来，佛波醇通过两步反应乙酰化C12、C13位羟基，形成双乙酰产物。通过关键的光激发单线态氧的ene反应氧化成过氧化氢中间体，再经硫脲原位还原得到烯丙位氧化产物。对于C5位β-羟基的引入，作者采用间接法，通过m-CPBA氧化、NMI催化C20位羟基选择性Ts化和碘化钠促进的开环消除反应，得到理想产物。最后，通过选择性铼催化1,3-烯丙醇转化条件，将产物转化成所需C5β-羟基佛波醇双乙酰化物，完成克级规模半合成。

为了研究C5β-羟基、C6α,C7α环氧和C12,C13酯基官能团在PKC亲和力和选择性方面的作用，作者对中间体进行了转化，得到EBC-46的类似物SUW400（13）、SUW401（14）、SUW402（15）。这些类似物和EBC-46与PKC-βi和PKC-θ的亲和力测试显示，不含C6α,C7α环氧的SUW400具有与EBC-46相似的亲和力和选择性，不含C12,C13酯基的SUW401不具有亲和力和选择性，不含C5β-羟基的SUW402具有强效亲和力但选择性差。因此，C5β-羟基和C12,C13酯基是分子与PKC结合的必要官能团，而C6α,C7α环氧是结合的非必要官能团。

作者同时进行了体外实验，测试相关活性分子在CHO-K1细胞中的实时渗透及PKC-GFP转位能力，并与已知PKC抑制剂Bryostatin 1进行了对比。实验结果显示，EBC-46和更易合成的活性分子SUW400（13）、SUW402（15）在低浓度下显示出中等PKC-β1-GFP转位能力，高浓度下显示出强转位能力，且EBC-46引起的转位优于Bryostatin 1。

总之，Wender课题组成功实现了EBC-46及其类似物的克级规模半合成，这将有助于深入研究EBC-46在多种癌症治疗方面的药用价值。